獸醫學院黃耀偉課題組發現人獸共患戊型肝炎病毒新型藥物靶點及作用機製

審核發布:宣傳部 曾子焉 來源單位及審核人:獸醫學院 鮑金勇 發布時間:2022-12-27瀏覽次數:10

  近日,亚博ag正规 、嶺南現代農業科學與技術廣東省實驗室(簡稱嶺南實驗室)黃耀偉教授課題組,與浙江大學等單位合作,在肝病學領域頂級期刊Journal of Hepatology(影響因子30.1)上在線發表題為Targeting proteostasis of the HEV replicase to combat infection in preclinical models的研究工作(論文鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168827822034626),報道了靶向宿主-病毒互作抗戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus,HEV)的新策略,解析了以HEV複製酶ORF1蛋白穩態為藥物靶點的作用機製,並在課題組之前建立的HEV沙鼠感染模型中(Xu et al., Microbiology Spectrum, 2022)開展了係列藥物的臨床前試驗,為人類及動物戊型肝炎的治療提出了潛在的新療法和分子靶標。

  戊型肝炎病毒是一種全球流行的導致急性或慢性肝炎的人獸共患病原體,在世界範圍內每年導致約2000萬例感染、300萬戊型肝炎臨床病例以及6萬人死亡,對孕婦和免疫功能低下的群體尤為危險。HEV在多種畜禽和野生動物中存在,尤其在豬群中感染率較高,已報道可以從豬、老鼠、兔子、鹿及駱駝等動物跨種傳播至人類,因此也具有重要的獸醫公共衛生意義。然而,目前尚未開發出治療HEV感染的特異性療法,臨床上通常使用廣譜抗病毒藥物利巴韋林或幹擾素a進行對症治療。但是利巴韋林治療效果有限,並且具有嚴重的胎兒致畸性,幹擾素a療法具有較強的副作用,亟需開發安全有效的HEV治療藥物。

  由於缺乏高效的HEV細胞培養係統和小鼠感染模型,HEV致病機製的研究和抗病毒藥物研發嚴重滯後。自2015年開始,課題組陸續建立了可以穩定地表達HEV基因組、亞基因組RNA及GFP的基因3型 HEV複製子細胞係 ;同時還探究及優化了HEV腹腔注射沙鼠感染模型。在此基礎上,課題組和合作團隊利用HEV複製子細胞係對1000多種小分子化合物庫進行高通量篩選,發現多種熱休克蛋白90的抑製劑(iHSP90)均能高效地抑製HEV複製。後續數年的分子機製深入研究揭示HEV通過劫持宿主蛋白HSP90以維持其核心複製酶(replicase/ORF1)的蛋白穩態,這對病毒RNA的複製至關重要,並構成HEV獨特的宿主-病原相互作用。使用HSP90的抑製劑靶向病毒ORF1-HSP90的相互作用導致ORF1與HSP90解離,促進ORF1發生K48型泛素化,從而介導ORF1的泛素蛋白酶體途徑降解。同時,在HEV沙鼠感染模型的臨床前研究發現,一種在體內靶向HSP90治療腫瘤的二期臨床試驗藥物能安全有效地抑製或清除基因3型或4型HEV的感染,其療效顯著優於廣譜抗病毒藥物利巴韋林,並且有效地緩解HEV感染造成的肝髒損傷。

  因此,該研究工作通過高通量篩選發現了新型抗HEV藥物(iHSP90),解析了其通過靶向解離病毒複製酶與分子伴侶複合物而顯著降低病毒複製與感染的作用機製,在齧齒類動物HEV感染模型中開展的臨床前實驗表明藥物能夠安全有效地治療HEV引起的肝損傷。這些發現揭示了HEV-宿主相互作用中正調控HEV複製的一種關鍵機製,並提出了一個臨床治療戊型肝炎疾病的新策略與候選藥物,加深了對這種人獸共患病毒感染生命周期的理解。

  該論文以亚博ag正规 及嶺南實驗室黃耀偉教授為主要通訊作者,浙江大學生命科學研究院徐平龍教授和醫學院附屬第一醫院梁廷波教授為共同通訊作者。黃耀偉課題組的相關研究得到廣東省基礎與應用基礎研究重大項目(2020B0301030007)及嶺南實驗室科研項目(NG2022001)資助。

文圖/獸醫學院

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