材料與能源學院宋高鵬副教授發現苄基四氫異喹啉類新型抗流感病毒藥物的靶點及作用機製

審核發布:宣傳部 曾子焉 來源單位及審核人:材料與能源學院 楊卓鴻 發布時間:2023-01-14瀏覽次數:61

  近日,我校材料與能源學院製藥工程係宋高鵬副教授在在藥物化學國際權威期刊Journal of Medicinal Chemistry(影響因子8.039,中科院1區Top期刊,藥物化學領域的No.1)在線發表了題為“Identification of N- and C-3-Modified Laudanosoline Derivatives as Novel Influenza PAN Endonuclease Inhibitors”的研究論文(論文鏈接:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00857),發現了一類基於苄基四氫異喹啉為結構骨架的三位點結合型流感病毒PAN抑製劑。該研究是該團隊繼European Journal of Medicinal Chemistry(2022, 227, 113929; 2020, 189, 112048; 影響因子7.088,中科院1區Top期刊)之後的又一標誌性研究成果。

  流感病毒(IFV)的爆發給全球人類的健康和生命造成了嚴重危害,小分子藥物依然是防治流感的主要手段。在流感病毒的生命周期中,核酸內切酶(PAN)通過“cap-snatching”的方式來奪取宿主mRNA的cap帽狀結構用於病毒自身mRNA轉錄,其已成為開發新型抗IFVs藥物的重要靶點。PAN抑製劑巴洛沙韋(簡稱BXM,商品名Xofluza)作為目前臨床上藥效最強的抗IFVs藥物,已在日本和美國上市,用於治療甲型和乙型流感,該藥物也是近二十年來全球唯一的一個已上市的口服抗流感病毒藥物。值得警惕的是,科研工作者已在巴洛沙韋治療的患者體內發現了Ile38T突變的A/H1N1pdm和A/H3N2毒株,該突變使得BXM有效治療劑量下降了67-233倍。因此,市場迫切需要開發具有新穎作用機製的PAN抑製劑來應對上述耐藥病毒株或其它重組病毒株的出現。

  宋高鵬副教授聯合南方醫科大學劉叔文教授團隊以天然PAN抑製劑D, L-氫溴酸勞丹素(LDS)為hit,通過對LDS與核酸內切酶(PAN)複合物結構生物學信息的分析,運用多位點結合策略,對LDS進行基於靶標結構和多樣性導向的結構修飾,經過多輪的hit-to-lead等結構優化發現了一類基於1, 3-順式-苄基四氫異喹啉為結構骨架的新型多位點結合型流感病毒PAN抑製劑,其能夠同時靶向PAN的催化中心-口袋3和口袋4。本研究通過抑酶活性、細胞水平及動物(小鼠)水平的抗病毒活性評價,發現了多個具有高活性、低毒性、抗耐藥的先導化合物。在初步成藥性評價中,發現先導化合物35具有較高的代謝穩定性和較低的體內外毒性,是具有廣闊開發前景的抗流感病毒候選藥物。該研究為開發新型的多位點結合型流感病毒PAN抑製劑奠定了重要基礎。

  宋高鵬副教授已畢業碩士生廖奕賢為該論文第一作者,南方醫科大學碩士研究生葉藝璐和我校資源利用與植物保護專業碩士研究生劉銘健為本論文的並列第一作者,宋高鵬副教授為論文主要通訊作者,南方醫科大學劉叔文教授和暨南大學李素梅副教授為論文共同通訊作者。獸醫學院陳建新教授參與指導了H1N1感染小鼠模型等實驗。本研究得到了國家自然科學基金重點項目(82130101)、國家自然科學基金麵上項目(82073722)、廣東省基礎與應用基礎研究基金(2020KZDZX1039)等項目的資助。

文圖/材料與能源學院 宋高鵬


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